第四十八章　免疫耐受怎样改变“自我”的判据

一　时间窗口的实验设计

把免疫理解为排斥外来物，能够抓住许多现象，却留下一个决定性的疑问：外来这一身份，是否足以单独决定反应？如果同一来源的材料在不同经历之后得到不同结局，那么需要解释的就不只是材料与宿主之间的差异，还包括宿主怎样形成响应条件。免疫耐受使这个问题获得了可实验比较的形式。

比林厄姆、布伦特和梅达沃一九五三年的论文描述，足够早接触另一品系细胞的小鼠，成年以后可能部分或完全耐受来自该供体品系的皮肤移植物；成年时初次接触，则可能提高后来的排斥反应。作者还指出，在出生附近可以出现既不明显增强抵抗、也不形成耐受的过渡情形。[48-1]这是一项关于接触历史改变后续响应的实验主张，不能缩成“幼体不会排斥”的年龄描述。

其设计的关键，在于把早期经历与成年测试分开。若只在早期观察无反应，无法区分当时系统尚未具备响应能力与已经形成后来仍有效的特异改变。等到相应能力可以表现时再测试，才能把暂时不响应与持续历史后果分离。时间窗口由此不仅是一个年龄标签，而是两个阶段之间的关系。

比较还必须保持被比较材料的身份。先前接触的来源与后来测试的来源相关，才有机会讨论反应的特异改变；若测试对象随意更换，结局差异可能来自材料本身。与此同时，其他来源的材料提供了判断范围的机会：系统是对有关对象改变了反应，还是普遍失去了能力？这两种解释在总体接受现象上可能相似，机制与意义却不同。

这里的“早”也不是一个可以跨物种、跨材料直接搬用的刻度。发生阶段、材料持续方式和细胞组成都可能影响结果。把某个实验中的窗口提升为所有免疫反应的统一日历，会把一个有边界的发现写成普遍定律。时间应与相应发育过程关联，而不是只按出生前后机械划线。

实验因此改变了差异序列的组织方式。过去可能主要比较自身与外来、同品系与异品系；现在还要比较同一材料在不同阶段接触后的命运。材料差异与历史差异交叉起来，才显露出仅用来源二分无法覆盖的现象。并不是来源不再重要，而是来源的作用必须放进形成中的响应系统。

从这一点出发，可以提出一个比“身体认错了”更具体的问题：哪些先前过程使后来的识别与响应关系发生改变？它允许研究细胞是否存在、能否反应、是否被限制以及条件是否持续。拟人化的错误判断被拆成可分别研究的机制问题，耐受也从一个反常结局转成有结构的研究对象。

时间设计还包含观察期限的问题。接受若只持续一个短窗口，与在更长时期保持稳定，支持的主张强度不同。观察中途结束的个体不能自动被记作永久接受；后来的排斥也不能抹去此前已经存在的延迟。对结局的准确描述应保留发生时间，让“有或无”的分类不至于吞掉连续过程。

这一点尤其影响对完全与部分耐受的理解。部分改变并非实验失败的剩余类别，它可能揭示强度、覆盖范围或持续条件上的差别。若过早只保留最彻底的病例，就会使机制看起来比实际更整齐。思想史中的概念诞生，往往伴随这些难以塞进二分格子的中间结果；它们能够迫使理论增加真正有用的维度。

二　接受移植物不是心理接纳

实验中的接受，首先是移植物在规定观察与测试条件下未遭通常程度的排斥。它不意味着动物在心理上认同某一组织，也不意味着机体所有过程都把该组织视作完全相同的自身成分。“自我”一词在免疫学中有操作用途，但若不给出判据，很容易把哲学身份、材料来源和生理反应揉成一个含混整体。

来源身份和响应身份可以分离。移植物仍来自另一遗传背景，而宿主对它的反应已经改变。这种分离并没有消除两者之间的材料差异；它显示相同差异不必永远对应相同响应。免疫边界因而不是一张只需读取静态出生证明的清单，而需要考虑识别、状态与历史怎样配合。

接受的范围也不能由一个终点概括。完整存活、部分损伤、延迟排斥和功能维持，是不同层面的判断。某材料没有迅速消失，不等于其结构和功能都未受影响；某项功能尚能维持，也不等于没有持续反应。研究应选择与问题相称的终点，否则“接受”会遮住不同过程。

将结果称为耐受，还要求排除若干竞争解释。若材料本身无法引起通常反应，若相关免疫能力整体受损，或者观察时间不足，都可能表现为暂时不排斥。特异耐受的强主张需要显示系统对有关对象的反应改变，同时仍能在适当比较中表现其他能力。负面现象必须通过正面的比较获得身份。

这也是为何“未发现反应”不是充分的解释终点。无反应可以由相关细胞缺失、细胞处于不能启动的状态、其他细胞限制其活动，或材料未被有效接触等路径造成。它们在表面上都可能安静，却在改变条件后作出不同预期。机制研究必须把这种静默拆开，而不能把它当作单一原因。

设想两种分析模型：第一种删去了可能反应的细胞，第二种保留这些细胞但持续压低其活动。只看移植物存活，两者可能相同；移除维持限制的条件以后，预期则不同。这个设例不是对某项实验的重述，而是说明为何同一耐受表型不能自动确定一种机制。结果类别比机制类别更粗。

相应地，耐受与失能也不能仅凭日常语言区分。人们可能把不攻击称为宽容，把不能攻击称为缺陷；生物实验需要依据机制及任务结果作判断。同一种响应降低，在一种情境中维持组织，在另一种情境中可能降低防御。功能评价必须说明参照对象，不能把“容忍”预先赋予正面价值。

依照E=H(S,D)的分析要求，本章从耐受表型及其接触历史，反查共同限定响应的特征纠缠。既然相同来源关系可以对应不同结局，就要追踪接触时间、细胞状态、材料持续与反应范围怎样共同限定耐受。它们不是给自我概念加上的背景脚注，而是使某种免疫身份能够被稳定识别的组成条件。

这一分析给边界修订规定了限度。免疫反应边界改变，不必意味着解剖边界全部消失；对一类移植物耐受，也不使宿主与供体在所有意义上变为同一个体。研究可以承认功能上的新关系，同时保持来源、繁殖与个体身份的区别。扩界应紧贴已经发生改变的判断任务。

三　免疫耐受的边界

自身耐受、实验诱导的移植物耐受与微生物共处，都涉及某些潜在反应没有以同样方式发生，却不能被当作一个机制的不同名字。它们面对的材料来源、接触方式和持续条件不同。把它们一律写成自我边界开放，容易在哲学上得到统一画面，却在生物学上失去可检验的差异。

坂口等一九九五年的原始研究为主动维持提供了一个重要例子。在所研究的小鼠细胞转移体系中，减少特定CD4阳性、CD25阳性细胞后出现自身免疫表现；在限定时段补回相应细胞可以防止这些变化，补回时间与细胞类型影响效果。作者据此认为，这些细胞参与抑制响应并维持自身耐受。[48-2]这一结果使“不发生攻击”具有可干预的细胞条件。

这里能够支持的结论是某类细胞在该体系中的维持作用。它不能单独证明所有自身耐受都依赖同一机制，也不能让一个表面标记在所有条件下自动成为固定功能身份。实验中的细胞组合、宿主状态和时序共同限定了论证范围。强证据应当明确，明确也包括不替未测条件作保证。

这一例子改变了缺失式解释的独占地位。系统没有攻击，不一定因为所有可能攻击者已经消失；维持安静本身可能是一项持续活动。因而免疫系统的功能不仅包括产生效应，也包括限制效应。若只测反应者数量，便可能忽略使同一群体保持不同状态的控制环节。

自身免疫则提示，结构来源不能替代反应调节的解释。材料属于宿主，并不保证任何条件下都不会成为反应对象。但从出现自身反应到出现疾病，还需要说明效应强度、组织损伤、修复和持续过程。检测到反应与证明它造成病变不是同一件事；反应可能伴随损伤，也可能参与损伤，因果关系需要进一步定位。

微生物共处的问题又不同。低损伤可以来自限制微生物进入某些空间、限制其数量、降低宿主对给定负担的损害，或者改变双方活动。这里有些路径减少挑战，有些路径改变挑战的后果。若把它们全部称为免疫耐受，会混淆“反应受限制”与“同样负担下受损较少”这两种常见而不同的研究问题。

例如作为概念比较，一个系统可以通过更强的排除维持低损伤，另一个系统可以允许相近负担却减少自身损害。两者的健康结果相似，所依赖的机制与面对环境变化时的风险却不同。要说明共处怎样维持，就应同时记录负担、位置、反应和损伤，而不能只记录最后是否安好。

这也使宿主菌群问题与本章形成有限接口。共同维持某些功能，并不意味着宿主放弃一切限制；限制的存在也不意味着共处不存在。边界可以表现为选择性接触、局部控制与动态容纳的组合。我们需要寻找具体的控制关系，而不是在封闭自我与无边界整体之间二选一。

容纳、排除和损伤控制各有发生条件，功能评价应针对具体对象与后果。“耐受”的免疫学判据与伦理判断因而需要分别论证；生物边界研究为比较提供材料，社会规范仍须给出自身的理由。

还有空间上的边界。某种材料在一个部位持续存在，并不意味着移到另一处以后会得到相同处理。接触机会、局部状态与运输途径改变，都可能改变响应。所谓被容纳，必须回答在哪里被容纳；单一的全身身份标签往往不足以表达这种差别。空间组织与时间历史一样，可以成为维持关系的组成。

把材料移位的分析，与把材料换成另一来源的分析也应分开。前者主要检验同一对象进入不同关系的后果，后者主要检验对象差异。若一次操作同时改变来源、位置和损伤状态，就无法直接把结果归因于其中一项。对照设计的任务不是消灭所有背景，而是让至少一个关键区别能够独立承担推断。

耐受的可逆性也有多种含义。原来被限制的细胞重新活动，与新产生的细胞补入系统，并不是同一过程；控制条件消失，与材料本身发生改变，也需要不同证据。相同的排斥重新出现，可以由不同历史路线抵达。仅凭终点分类，把这几种情形统称为“自我失认”，会丢掉最值得解释的机制。

这些区分使扩界与缩界获得对称性。如果某种共处只有在局部位置和持续控制下成立，就应把它限定为这样的关系；如果跨部位、跨阶段仍有稳健的共同维持，则可以考虑更广的描述。无论扩大还是收紧，都应说明新增材料改变了哪项判断，而不能把广阔边界本身当作思想进步。

四　新的系统问题

耐受研究把免疫的时间结构推到前台。某次接触可以使后来的反应增强，也可以使其减弱，还可能在一定条件下不留下可测改变。历史不只是增加经验的单向积累，而是改变系统能够怎样响应。为了理解同一次挑战，需要知道此前发生过什么，以及哪些后果仍被保留。

这种历史还可以分属不同层级。个体早期的接触、某类细胞的发育阶段以及局部组织的近期状态，不应被合成一个统一年龄。一个成年个体仍包含处于不同形成阶段的细胞；一个已有稳定组成的系统也会持续更新。用个体生命史描述所有细胞过程，会漏掉维持边界的动态部分。

新的系统问题因此不是寻找一处永久存放自我名单的中心，而是检验哪些相互作用足以维持相应区分。若多个环节共同约束响应，则破坏不同环节可能产生相似表型；若各环节作用于不同阶段，相同操作的时间改变又可能得到不同结局。结构与时序需要联合解释。

网络语言只有落到这些差别上才有收益。说免疫系统是网络，并不能回答哪条联系抑制哪种响应、维持作用怎样依赖状态、什么改变能够逆转结局。系统分析需要给出可追踪的方向与条件；否则网络只是把旧有神秘中心换成无处不在的模糊联系。

本书的回写分析可以据此提出具体标准。若早期接触改变后来的细胞组成，就应追踪这种组成何时形成、怎样持续；若主要改变调节条件，则应观察条件改变后表型是否随之改变。前史只有通过可辨的保留途径进入现在，才成为机制解释，而不只是“经历很重要”的一般判断。

这一要求也能容纳恢复与失去耐受。一个状态能够维持，并不意味着它不可逆；状态失去后，也不必推出原先判断错误。真正的问题是维持条件发生了什么变化。如果把耐受定义为永远不变，就会把动态机制排除在概念之外，而实验恰恰可能通过改变条件揭示其持续所需的工作。

与前章衔接，克隆选择使差异与谱系相联，耐受则进一步说明这些谱系的存在并不能独自决定效应。扩增、删除、保持和限制，需要在不同任务中分别观察。研究单位因此既保留细胞谱系，也纳入使其命运发生变化的关系。没有必要在细胞解释和系统解释之间宣布永久胜负。

“自我”在这一历史中获得了更细的实验判据。材料来源回答来自哪里，谱系回答如何延续，免疫响应回答在何种条件下发生什么，个体身份则还涉及其他过程。它们可以相互支持，却不能互为定义。耐受研究的思想史贡献，是以实验迫使这些曾经重叠的判断分开，再为其中能够重新接合的部分建立证据。